Listerien-infizierte Makrophagen schwächen Blutgefäßbarrieren, um die Infektion zu verbreiten

Forschende des Exzellenzclusters CMFI haben gemeinsam mit weiteren Kooperationspartnern einen wichtigen biomechanischen Mechanismus aufgedeckt, den Listeria monocytogenes zur Ausbreitung im Körper nutzt. Ihre nun in Cell Reports veröffentlichte Studie zeigt, dass die infizierten Makrophagen die mechanische Integrität von Endothelzellschichten – der zellulären Barriere, die Blutgefäße auskleidet – aktiv schwächen, um ihre eigene Transmigration zu ermöglichen.

Endothelzellen verstärken ihre Barriere aktiv

Unter normalen Bedingungen reagieren Endothelzellen auf den Kontakt mit Makrophagen, indem sie ihre Barriere stärken. Der direkte Makrophagen-Endothel-Kontakt erhöht die zellulären Traktionskräfte und die Gewebespannung des Zellverbands und festigt so die Barrierefunktion, wodurch der Durchtritt von Immunzellen eingeschränkt wird.

Infektion stört Schutzreaktion

Wenn Makrophagen jedoch mit Listeria monocytogenes infiziert sind, wird diese schützende biomechanische Reaktion der Endothelzellen unterdrückt. Anstatt sich zu verstärken, zeigen die Endothelzellen verminderte Kontraktionskräfte und einen reduzierten Barrierewiderstand. Infolgedessen überqueren infizierte Makrophagen die Endothelschicht nahezu doppelt so effizient wie nicht infizierte Zellen.

Die Forschenden zeigen, dass dieser Effekt maßgeblich durch den direkten Zell-Zell-Kontakt und nicht durch lösliche entzündliche Zytokine bedingt ist. Obwohl das Zytokin TNF-α (Tumornekrosefaktor-alpha) teilweise zur Schwächung der Barriere beiträgt, kann es die bei der Infektion beobachtete verstärkte Transmigration nicht vollständig erklären. TNF-α ist ein zentrales proinflammatorisches Zytokin des Immunsystems, das Entzündungen fördert, Immunzellen aktiviert und den programmierten Zelltod (Apoptose) reguliert.

„Unsere Studie zeigt, dass Listerien-infizierte Makrophagen das mechanische Verhalten von Endothelzellen umgestalten und dass endotheliale Kräfte aktiv regulieren, wie Immunzellen die Gefäßwand passieren. Entscheidend ist, dass dieser Prozess vom Infektionsstatus der Makrophagen abhängt. Eine spannende Folgefrage ist, wie die von infizierten Makrophagen erzeugten physikalischen Kräfte ihre Transmigration antreiben und ob sich dies von nicht infizierten Zellen unterscheidet", so die Studienleiterin Effie Bastounis, Leiterin einer Nachwuchsforschungsgruppe am CMFI.

In vivo Nachweis

Mithilfe eines Zebrafisch-Infektionsmodells bestätigte das Team, dass eine Listerieninfektion die Durchlässigkeit der Gefäße erhöht und die Makrophagen-Transmigration in vivo beschleunigt. Die Ablation, also das Entfernen, von Makrophagen reduzierte die Gefäßleckage, was die Annahme stützt, dass direkte Makrophagen-Endothel-Wechselwirkungen zentral für diesen Prozess sind.

„Wir konnten beobachten, dass infizierte Makrophagen die lokale Gewebemechanik organisieren und eine biomechanische Ebene der Wirtsabwehr koordinieren können. In diesem Sinne ist die Reaktion auf intrazelluläre Pathogene nicht nur biochemischer, sondern auch grundlegend mechanischer Natur", ergänzt Marie Münkel, ehemalige Doktorandin in der Arbeitsgruppe von Effie Bastounis und Erstautorin der Studie.