CMFI | Neuer Bioreporter-Ansatz erhöht Chancen auf Entdeckung unbekannter bioaktiver Verbindungen | Heike Brötz-Oesterhelt

Eine große Herausforderung in der heutigen Naturstoffforschung ist das schnelle Identifizieren und Ausschließen bereits bekannter Substanzen, um Kapazitäten für die Erforschung neuer Wirkstoffe zu schaffen. Für eine rationale Wirkstoffoptimierung ist es notwendig, zeitnah Informationen über die Bioaktivität und Wirkungsweise (“mode of action”: MOA) zu erhalten. So kann man sich früher auf die Isolierung von Verbindungen mit unbekannter Wirkungsweise konzentrieren und die Chancen, eine bisher unbekannte bioaktive Verbindung zu entdecken, sind erhöht.

Diese Annahme war für die Exzellenzcluster CMFI-Forscherin Heike Brötz-Oesterhelt und ihr Team der Anstoß, ein neues Bioreporter-Set zu entwickeln. Das Team von Stephanie Grond, ebenfalls Forscherin im Exzellenzcluster CMFI, unterstützte die Proof-of-Concept-Studie mit modernster chemischer Analytik. Das Projekt wurde in Kooperation mit der Forschungsgruppe von Yvonne Mast am Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen durchgeführt. Die Studie wurde maßgeblich vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) finanziert.

Der neuentwickelte Ansatz generiert MOA-Informationen bereits im Primärscreening für bioaktive Verbindungen eines bestimmten Stammes, ohne dass eine anfängliche Substanzanreicherung oder -aufreinigung erforderlich ist. Die Methode ist kostengünstig, unkompliziert und eignet sich für die direkte Untersuchung von auf Agar gezüchteten Produzentenstämmen. Sie funktioniert entlang der gesamten Aufreinigungspipeline, also mit Kulturüberständen, Extrakten, Fraktionen und Reinsubstanzen.

In Kombination mit hochauflösenden Methoden der chemischen Analytik fügt die Bioreporter-Technologie dem Screening- und Aufreinigungsprozess eine neue Dimension hinzu, die die Identifizierung von antibakteriellen Verbindungen erleichtert und beschleunigt. Ein kleiner Teil einer Agarplatte mit einem Produzentenstamm ergibt oft genug Material, um eine bekannte Verbindung zu identifizieren. So lässt sich dieser Stamm depriorisieren.

Der Bioreporter-Ansatz hilft auch zu erkennen, ob ein Produzentenstamm mehr als ein Antibiotikum synthetisiert oder ob ein einzelner Wirkstoff mehr als einen MOA besitzt. Er informiert sofort über den gehemmten Stoffwechselweg und ermöglicht so die Auswahl gezielter Folgeassays zur Aufklärung der molekularen Zielstruktur.

Wex K W, Saur J S, Handel F, Ortlieb N, Mokeev V, Kulik A, Niedermeyer T H J, Mast Y, Grond S, Berscheid A, Brötz-Oesterhelt H.
Bioreporters for direct mode of action-informed screening of antibiotic producer strains.
CellChemBio (2021), doi: 10.1016/j.chembiol.2021.02.022.