Nur 3% der potentiellen bakteriellen Wirkstoffquellen bekannt

Wo soll man nach neuen Medikamenten suchen?

Natürliche Produkte bakteriellen Ursprungs werden schon seit Jahrzehnten als Quelle für Arzneimittel untersucht, wie z. B. Antibiotika. Allerdings stagniert die Entdeckung neuer Arzneimittel. Die Frage, die sich stellt, ist: Gibt es in der Natur noch mehr zu entdecken, oder ist diese Quelle für Arzneimittel erschöpft?

Wenn es dort draußen noch mehr gibt, wo soll man dann danach suchen? Welche Bakteriengruppen sehen vielversprechend aus und wie viele sind es?

Genome Mining, eine Strategie der Bioinformatik, kann eine Schlüsselrolle bei der Identifizierung der vielversprechendsten Gruppen spielen und die Wahrscheinlichkeit für die erfolgreiche Entdeckung einer neuen bakteriellen Arzneimittelquelle erhöhen. Mit Genome Mining ist es möglich, die Gene aufzuspüren, die für die Produktion einer bestimmten Verbindung verantwortlich sind. Die Mining-Kriterien werden für eine zielgerichtete Suche im Genom festgelegt, um interessante Sequenzen zu identifizieren. Bei diesen Sequenzen handelt es sich in der Regel um Gene.

Solide Daten für bessere Entscheidungen

Ausgangspunkt der Studie war die Beobachtung, dass die Entscheidung für eine bestimmte Mikrobenart gleich zu Beginn jeder Suche nach einem neuen Wirkstoff nicht trivial ist. Viele Labore entscheiden sich für die bekannte Gattung Streptomyces, da sie am vielfältigsten zu sein scheint. Doch verlässliche Daten, auf die sich diese Entscheidung stützen kann, gibt es selten. Forscher des Exzellenzclusters CMFI an der Universität Tübingen wollten gemeinsam mit Kollegen der Universität Wageningen, Scripps Research Florida, dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) und dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) solide Daten und eindeutige Kriterien für eine bessere Entscheidungsfindung erarbeiten. In einem ersten Schritt wurden öffentlich zugängliche bakterielle Genome aus Datenbanken und aus Mikrobiomstudien gesammelt.

Mit einer Genome-Mining-Methode wurden Biosynthetische Gencluster (BGCs) identifiziert. BGCs sind eine Reihe von Genen, die sich im Genom zusammenballen und gemeinsam das kodieren, was für die Biosynthese desselben Naturstoffs notwendig ist. Diese Daten gaben Aufschluss darüber, wie viele und welche Art von Verbindungen jede Mikrobe synthetisieren kann.

Es ist jedoch möglich, dass zwei völlig unterschiedliche Bakterien genau dieselbe Verbindung herstellen, entweder aufgrund ihres gemeinsamen Vorfahren oder durch den Erwerb der erforderlichen Gene per horizontalem Gentransfer (HGT), d. h. - im Gegensatz zum vertikalen Gentransfer von den Eltern auf die Nachkommen - die Übertragung von genetischem Material zwischen verschiedenen Organismen.

Aus diesem Grund reichte es nicht aus, nur die Gencluster zu betrachten. Mit Werkzeugen aus der Bioinformatik gruppierte das Team diese nach ihrer Ähnlichkeit in so genannte Gencluster-Familien. Die Ergebnisse zeigten, dass ein Genom fünf Gencluster enthalten kann, die sich über vier Gencluster-Familien erstrecken, oder es kann fünfzehn Gencluster enthalten, die sich über drei Gencluster-Familien erstrecken.

Nachdem die Forscher die biosynthetische Vielfalt bekannter Bakterien quantifiziert hatten, erstellten sie ein Berechnungsmodell, mit dem sie vorhersagen konnten, wie viel Vielfalt im Bakterienreich zu finden sein könnte.

"Das Ergebnis ist eine sehr hoffnungsvolle Botschaft für die Zukunft der Naturstoffforschung. Vor allem, weil die 3 % die höchstmögliche Zahl sind - wir könnten das verborgene Potenzial des Bakterienreichs immer noch unterschätzen", sagt Athina Gavriilidou, Erstautorin der Studie.

Die vielversprechendsten Kandidaten auswählen

Welche Bakterien sind es nun wirklich wert, weiter untersucht zu werden?

 "Oft werden bekannte Verbindungen erst am Ende einer zeitaufwändigen Arbeit im Labor wiederentdeckt. Deshalb müssen wir nicht nur Bakterien identifizieren, die viel produzieren, sondern auch solche, die eine Vielfalt von Verbindungen produzieren. Auf diese Weise wird eine Forschungsstrategie effektiver und die Chancen, etwas Neues zu finden, steigen", sagt Prof. Dr. Nadine Ziemert, Principal Investigator und Vorstandsmitglied des Exzellenzclusters CMFI und Leiterin der Studie.

Anstatt das gesamte Bakterienreich zu betrachten, untersuchten die Forscher jede einzelne Bakteriengattung (Gruppe eng verwandter Arten). Auf diese Weise konnten sie auf der Grundlage der vorhergesagten biosynthetischen Vielfalt aller entdeckten Gattungen eine Rangfolge erstellen, die von den vielversprechendsten bis zu den am wenigsten vielversprechenden reicht. Auf der Grundlage der biosynthetischen Vielfalt der Gattungen konnten einheitliche Taxa erstellt werden. Diese Äquivalenzen ermöglichen einen genaueren Vergleich der Gattungen. Streptomyces zum Beispiel wurde durch Anwendung der neuen Äquivalenzen in 21 kleinere Gattungen unterteilt.

Dies relativiert die Vorrangstellung von Streptomyces bei der Suche nach neuen Wirkstoffen.

Die Ergebnisse wurden mit dem so genannten phylogenetischen Baum der Bakterien kombiniert, der die evolutionären Beziehungen darstellt. Es entstand ein spannendes, aber auch kompliziertes Bild, das es erlaubt, die biosynthetische Kapazität aller identifizierten Bakterien zu visualisieren.

"Unsere Ergebnisse zeigen, wie wichtig die Bioinformatik ist, wenn wir an interdisziplinäre Forschung in den Biowissenschaften und effektive Wege zur Suche nach neuen Medikamenten denken. Unsere Ergebnisse ermöglichen es den Forschenden, sich auf die vielversprechendsten Stellen im Reich der Bakterien zu konzentrieren. Es ist schön zu sehen, wie viel unerschlossenes Terrain wir noch vor uns haben. Diese vielversprechenden Stellen im Blick zu haben, ist eine aufregende Entwicklung, während wir mit einer wachsenden Zahl von Arzneimittelresistenzen und weniger neu entdeckten Wirkstoffen konfrontiert sind. Das ist unsere nächste Herausforderung: Wir haben jetzt die Gene. Wir müssen nur noch die neuen Wirkstoffe finden", sagt Ziemert.

Publikation: 

Gavriilidou A, Kautsar SA, Zaburannyi N, Krug D, Müller R, Medema MH, Ziemert N.

Compendium of specialized metabolite biosynthetic diversity encoded in bacterial genomes.

Nat Microbiol. 7(5). (2022) doi: https://doi.org/10.1038/s41564-022-01110-2.